Gilead gibt neue Daten zu Letairis(R) (Ambrisentan) für die Behandlung von Patienten mit pulmonalarterieller Hypertonie (WHO-Gruppe 1) mit Symptomen der WHO-Funktionsklassen II oder III bekannt

Gilead Sciences, Inc. (Nasdaq: GILD) hat heute die Ergebnisse einer Post-hoc-Analyse der Daten aus den Studien ARIES-1, ARIES-2 und ARIES-E zu Letairis® bei Patienten mit pulmonalarterieller Hypertonie (PAH) (WHO-Gruppe 1) und primären Symptomen der WHO-Funktionsklassen II oder III bekannt gegeben. Diese Analyse hat das klinische 1-Jahres-Ergebnis für PAH-Patienten (WHO-Gruppe 1) verglichen, die ursprünglich während der 12-wöchigen, placebokontrollierten Studien ARIES-1 und ARIES-2 ein Placebo erhielten, bevor sie während einer offenen Langzeitstudie (ARIES-E) auf Ambrisentan umgestellt wurden, mit Patienten, die während der ARIES-Studien kontinuierlich mit Ambrisentan behandelt wurden. Die Daten aus dieser Analyse wurden von Dr. Vallerie McLaughlin, Associate Professor of Medicine und Director des Pulmonary Hypertension Program bei dem University of Michigan Health System bei der ATS 2008, der internationalen Konferenz der American Thoracic Society vom 16.-21. Mai in Toronto, präsentiert. Letairis (Ambrisentan in Tablettenform zu 5 mg und 10 mg) ist als einmal täglich einzunehmendes Medikament gegen PAH (WHO-Gruppe 1) für Patienten mit Symptomen der WHO-Funktionsklassen II oder III zur Verbesserung der Belastungsfähigkeit und Verzögerung der klinischen Verschlechterung indiziert. ARIES-1 und ARIES-2 waren simultan durchgeführte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien zur Bewertung von Ambrisentan bei PAH-Patienten. Die Studien nahmen primär PAH-Patienten mit Symptomen der WHO-Funktionsklassen II oder III auf. Diese Studien waren in ihrem Aufbau identisch, abgesehen von den Prüfzentren sowie den bewerteten Ambrisentandosierungen (bei ARIES-1 5 oder 10 mg, bei ARIES-2 2,5 oder 5 mg). In jeder Studie wurden die Patienten mittels Randomisierungsverfahren Gruppen zugeteilt, in welchen sie für einen Zeitraum von 12 Wochen entweder Ambrisentan oder ein Placebo einmal täglich oral einnahmen. Der primäre Endpunkt jeder Studie war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke (6 minutes walk distance, 6MWD) vom Studienbeginn bis zu Woche 12. Nach den 12 Behandlungswochen setzten die Patienten in ARIES-E die Behandlung mit Ambrisentan fort (ABS/ABS-Gruppe, n=261) oder wurden von der Behandlung mit dem Placebo auf Ambrisentan umgestellt (PLB/ABS-Gruppe, n=132). In dieser Analyse wurden die klinischen 1-Jahres-Resultate (48 Wochen) für die Patienten in der ABS/ABS-Gruppe sowie der PLB/ABS-Gruppe untersucht. Der Ausgangswert für alle Patienten wurde als der Zeitpunkt der Randomisierung bei ARIES-1 oder ARIES-2 festgelegt. Die bei dieser Analyse bestimmten klinischen Wirksamkeitsmesswerte betrafen die 6-Minuten-Gehstrecke sowie den Zeitraum bis zur klinischen Verschlechterung. Die klinische Verschlechterung wurde als der Zeitraum von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten von Tod, Lungentransplantation, Krankenhauseinweisung aufgrund von PAH, atrialer Septostomie, Studienabbruch aufgrund der Hinzunahme von weiteren PAH-Medikamenten oder Studienabbruch aufgrund von zwei beziehungsweise mehreren Early-Escape-Kriterien definiert. Für die Bewertung des Zeitraums bis zur klinischen Verschlechterung wurde eine Kaplan-Meier-Analyse verwendet, die alle Patienten vom Zeitpunkt der Randomisierung mit einschloß. Studienergebnisse Die Ausgangscharakteristika der ABS/ABS-Gruppen und der PLB/ABS-Gruppen waren vergleichbar. Wie bereits bekannt gegeben wurde, betrug die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke im Vergleich zum Ausgangswert in Woche 12 bei der Ambrisentangruppe +42 Meter (95 Prozent CI: 34 bis 51) im Vergleich zu +3 Metern in der Placebogruppe (95 Prozent CI: -10 bis 16). In der 12. Behandlungswoche waren 96 Prozent der Patienten in der Ambrisentangruppe ereignisfrei (95 Prozent CI: 93 Prozent bis 98 Prozent), im Vergleich zu 86 Prozent der Patienten in der Placebogruppe (95 Prozent CI: 80 Prozent bis 92 Prozent). In Woche 48 betrug die Sechs-Minuten-Gehstrecke in der ABS/ABS-Gruppe +47 Meter (95 Prozent CI: 35 bis 59) im Vergleich zu 33 Metern in der PLB/ABS-Gruppe (95 Prozent CI: 16 bis 50). Nach der Umstellung der Placebogruppe auf Ambrisentan nach Woche 12 sank die Häufigkeit der klinischen Verschlechterung in der PLB/ABS-Gruppe. Nach einem Behandlungsjahr betrug die Wahrscheinlichkeit für keine klinische Verschlechterung 84 Prozent in der ABS/ABS-Gruppe (95 Prozent CI: 80 Prozent bis 89 Prozent) im Vergleich zu 76 Prozent in der PLB/ABS-Gruppe (95 Prozent CI: 68 Prozent bis 83 Prozent). "Trotz der Verfügbarkeit zahlreicher Therapiemöglichkeiten wird PAH oft nicht rechtzeitig diagnostiziert, größtenteils aufgrund der Tatsache, dass die klassischen PAH-Symptome wie Kurzatmigkeit und Brustschmerz häufiger auftretenden Krankheiten zugeordnet werden", so Dr. McLaughlin. "Diese Datenanalyse läßt darauf schließen, dass der verzögerte Beginn einer effektiven Therapie wie Ambrisentan zu einer verringerten langfristigen Verbesserung der Belastungsfähigkeit und einem erhöhten Risiko für die Krankheitsprogression bei Patienten mit PAH führen kann, was die Bedeutsamkeit einer frühzeitigen Diagnose und Behandlung unterstreicht." Während der ersten 12 Behandlungswochen traten bei drei Placebopatienten (2,3 Prozent) erhöhte Leberaminotransferasen (ALT oder AST) auf, die das Dreifache der oberen Normgrenze (ONG) überstiegen, im Vergleich zu null Patienten in der Ambrisentangruppe. Nach einem Behandlungsjahr traten bei insgesamt vier (3,0 Prozent) der PLB/ABS-Patienten und vier (1,5 Prozent) der ABS/ABS-Patienten Aminotransferaseabnormalitäten auf, die das Dreifache des ONG überstiegen. Bei mehr beziehungsweise gleich 10 Prozent der Patienten in den Ambrisentan- und Placebogruppen kam es während der ersten 12 Wochen zu peripheren Ödemen und Kopfschmerzen. Zu den bis Woche 48 aufgetretenen unerwünschten Ereignissen, die bei mehr beziehungsweise gleich 10 Prozent der Patienten der ABS/ABS- und PLB/ABS-Gruppen auftraten, zählten periphere Ödeme, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, verschlechterte Kurzatmigkeit, Infektionen der oberen Atemwege und Gelenkschmerzen. Außerdem traten bei mehr bzw. gleich 10 Prozent der Patienten in der ABS/ABS-Gruppe Husten, Behinderung der Nasenatmung und Palpitationen auf. Übelkeit wurde bei mehr als bzw. gleich 10 Prozent der Patienten in der PLB/ABS-Gruppe beobachtet. Rechtsherzversagen wurde bei mehr als bzw. gleich 10 Prozent der Patienten in der Placebogruppe in Woche 12 und in der PLB/ABS-Gruppe in Woche 48 beobachtet. Die Daten aus dieser Vergleichsanalyse der PLB/ABS-Gruppen und der ABS/ABS-Gruppen während der offenen Folgebehandlung bis 48 Wochen wurden noch nicht von der US-amerikanischen Food and Drug Administration geprüft. Die vollständigen Gebrauchsinformationen für Letairis finden Sie unter www.gilead.com sowie unter www.letairis.com/downloads/LETAIRIS_prescribing_information.pdf WARNHINWEIS: POTENTIELLE LEBERSCHÄDIGUNG Letairis kann zu einer Erhöhung der hepatischen Aminotransferasen (ALT und AST) bis zum mindestens Dreifachen der oberen Normgrenze (ONG) führen. Die Letairis-Behandlung war mit Aminotransferase-Erhöhungen größer als das Dreifache der ONG bei 0,8 Prozent der Patienten bei 12-wöchigen Studien und 2,8 Prozent der Patienten in Studien bis zu einem Jahr, einschließlich offener Langzeitstudien, assoziiert. In einem Fall fanden sich um mehr als das Dreifache der ONG erhöhte Aminotransferasekonzentrationen, die von um mehr als das Zweifache der ONG erhöhten Bilirubinspiegeln begleitet waren. Da diese Veränderungen einen Marker für potenziell schwerwiegende Leberschädigung darstellen, müssen Serum-Aminotransferasespiegel (und Bilirubin, falls die Aminotransferasespiegel erhöht sind) vor Einleitung der Behandlung und danach einmal im Monat bestimmt werden. Erhöhungen der Aminotransferasen machen eine engmaschige Überwachung erforderlich. Letairis sollte allgemein bei Patienten mit um mehr als das Dreifache der ONG erhöhten Aminotransferasespiegeln bei Studienbeginn vermieden werden, weil sich die Überwachung der Leberschädigung schwieriger gestalten könnte. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn die Erhöhungen der Leber-Aminotransferasespiegel von den klinischen Symptomen einer Leberschädigung begleitet werden (wie zum Beispiel Übelkeit, Erbrechen, Fieber, abdominelle Schmerzen, Gelbsucht oder ungewöhnliche Teilnahmslosigkeit oder Müdigkeit) oder Erhöhungen des Bilirubinspiegels um mehr als das Zweifache der ONG bestehen. Es bestehen keine Erfahrungen hinsichtlich einer erneuten Anwendung von Letairis unter diesen Umständen. KONTRAINDIKATION: SCHWANGERSCHAFT Es ist sehr wahrscheinlich, dass Letairis schwerwiegende Missbildungen hervorruft, wenn es in der Schwangerschaft verabreicht wird. Diese Wirkung zeigte sich durchgehend in Tierversuchen. Aus diesem Grund muss eine Schwangerschaft vor Einleitung der Behandlung mit Letairis ausgeschlossen werden und danach durch mindestens zwei verlässliche Methoden der Kontrazeption verhindert werden, es sei denn, die Patientin kann nicht schwanger werden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte monatlich ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Über das Letairis Education and Access Program (LEAP) Da Leberschädigung und angeborene Missbildungen als Risken bestehen, wird das Letairis nur im Rahmen eines den Vertrieb beschränkenden Programms, das Pro Letairis Education and Access Program (LEAP) genannt wird, zur Verfügung gestellt. Die Bestellung erfolgt telefonisch über die Rufnummer 1-866-664-LEAP (1-866-664-5327). Verordnung und Vertrieb von Letairis kann ausschließlich durch Ärzte und Apotheken, die im LEAP registriert sind, erfolgen. Darüber hinaus darf Letairis nur an Patienten ausgegeben werden, die in das LEAP aufgenommen wurden und alle Bedingungen des Programms erfüllen. Wichtige Sicherheitsinformationen Senkungen der Hämoglobinkonzentration und des Hämatokritwertes sind nach Verabreichung von anderen Endothelin-Rezeptorantagonisten aufgetreten und wurden auch in klinischen Studien mit Letairis beobachtet. Diese Rückgänge wurden in den ersten Wochen der Letairis-Behandlung bemerkt und stabilisierten sich im weiteren Verlauf. Periphere Ödeme sind eine bekannte Wirkung der Endothelin-Rezeptorantagonisten-Arzneimittelklasse und gehören auch zum klinischen Bild der PAH und der sich verschlechternden PAH. In den placebokontrollierten Studien fand sich ein Anstieg der Häufigkeit peripherer Ödeme bei Patienten, die mit Dosierungen von 5 oder 10 mg Letairis behandelt wurden im Vergleich zum Placebo. In den meisten Fällen waren die Ödeme gering bis mäßig ausgeprägt. Die Ausprägung der peripheren Ödeme war ähnlich bei jüngeren Patienten (Alter jünger als 65 Jahre) bei Verabreichung von Letairis (14 Prozent; 29/205) oder Placebo (13 Prozent; 13/104) und größer bei älteren Patienten (Alter ab oder gleich 65 Jahre) bei Verabreichung von Letairis (29 Prozent; 16/56) im Vergleich zum Placebo (4 Prozent, 1/28). Die Interpretation von Ergebnissen aus diesen Untergruppenanalysen sollte mit Vorsicht erfolgen. Außerdem gab es Anwendungsberichte zu Flüssigkeitseinlagerungen bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie, die innerhalb einiger Wochen nach Therapiebeginn mit Letairis auftraten. Bei diesen Patienten war ein diuretisches Flüssigkeitsmanagement und in einigen Fällen eine Krankenhauseinweisung aufgrund einer dekompensierten Herzinsuffizienz erforderlich. Da der Bericht dieser Anwendungserfahrung freiwillig und von einer Population mit unbestimmter Größe erfolgte, ist eine verläßliche Bestimmung der relativen Häufigkeit oder die Herstellung eines kausalen Zusammenhangs zur Anwendung von Letairis nicht möglich. Vorsicht ist angeraten, wenn Letairis zusammen mit Cyclosporin A verabreicht wird, da dies zu einer gesteigerten Letairis-Exposition führen kann. Vorsicht ist angeraten, wenn Letairis zusammen mit potenten CYP3A-Inhibitoren (zum Beispiel Ketoconazol) oder CYP2C19-Inhibitoren (zum Beispiel Omeprazol) verwendet wird. Zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen, die häufiger im Vergleich zur Placebogruppe bei mit Letairis behandelten Patienten auftraten (placebobereinigte Häufigkeit), gehören: periphere Ödeme (6 Prozent), Behinderung der Nasenatmung (4 Prozent), Sinusitis (3 Prozent), Erröten (3 Prozent), Palpitationen (3 Prozent), Nasopharyngitis (2 Prozent), abdominelle Schmerzen (2 Prozent), Obstipation (2 Prozent), Dyspnoe (1 Prozent) und Kopfschmerzen (1 Prozent). Es sind keine klinisch relevanten Interaktionen zwischen Letairis und Warfarin oder Sildenafil beobachtet worden. Letairis wird nicht bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion empfohlen. Über Letairis Letairis (Ambrisentan) ist ein Endothelin-Rezeptorantagonist mit einer hohen Affinität für Endothelin-Rezeptoren vom Typ A (ET(A)). Die Aktivierung des ETA-Rezeptors durch Endothelin-1 (ET-1), einem niedrigmolekularem Peptidhormon, führt zur Vasokonstriktion (Verengung der Blutgefässe) und Zellvermehrung. Die klinische Bedeutung einer hohen ETA-Selektivität ist unbekannt. Die Endothelinkonzentrationen sind im Lungengewebe von PAH-Patienten erhöht, was darauf hindeutet, dass ET-1 eine wesentliche Rolle bei der Pathogenese oder Progression von PAH spielen könnte. GlaxoSmithKline (GSK) besitzt Rechte zur Vermarktung von Ambrisentan zur PAH-Behandlung in Ländern außerhalb der USA. GSK gab am 25. April 2008 bekannt, dass die Europäische Kommission unter dem Namen Volibris® eine Zulassung für Ambrisentan zur Behandlung von PAH bei Patienten der WHO-Funktionsklassen II und III gewährt hat, um die Belastungsfähigkeit zu verbessern. GSK plant die erste Markteinführung von Volibris in Europa für den Sommer 2008. Über pulmonalarterielle Hypertonie (WHO-Gruppe 1) PAH ist eine entkräftende Krankheit, bei der eine Verengung der Lungenblutgefäße zu hohem Druck in den Lungenarterien führt. Dieser Hochdruck erschwert dem Herz das Pumpen von Blut, das mit Sauerstoff versorgt werden muss, durch die Lungen. Patienten mit PAH leiden unter Atemnot aufgrund der hohen Leistung, die das Herz zur Überwindung dieses Drucks erbringen muss, was langfristig zum Tod durch Herzversagen führen kann. PAH kann ohne bekannte zugrunde liegende Ursachen auftreten oder als Sekundärleiden bei Krankheiten wie Bindegewebserkrankungen, angeborenen Herzfehlern, Leberzirrhose und HIV-Infektionen. Weltweit leiden etwa 200.000 Patienten an PAH. Über Gilead Sciences Gilead Sciences ist eine biopharmazeutische Gesellschaft, die innovative Therapiemittel in Bereichen, in denen der medizinische Bedarf bisher nicht gedeckt ist, entdeckt, entwickelt und vermarktet. Die Mission des Unternehmens ist die Förderung der Versorgung von Patienten, die weltweit an lebensbedrohenden Erkrankungen leiden. Gilead hat seine Unternehmenszentrale in Foster City im US-Bundesstaat Kalifornien sowie Niederlassungen in Nordamerika, Europa und Australien. Letairis ist eine eingetragene Marke von Gilead Sciences, Inc. Volibris ist eine eingetragene Marke von Gilead Sciences, Inc. Weitere Informationen zu Gilead Sciences erhalten Sie vom Gilead Public Affairs Department unter der Rufnummer 1-800-GILEAD-5 oder 1-650-574-3000, oder besuchen Sie die Website des Unternehmens unter www.gilead.com. Die Ausgangssprache, in der der Originaltext veröffentlicht wird, ist die offizielle und autorisierte Version. Übersetzungen werden zur besseren Verständigung mitgeliefert. Nur die Sprachversion, die im Original veröffentlicht wurde, ist rechtsgültig. Gleichen Sie deshalb Übersetzungen mit der originalen Sprachversion der Veröffentlichung ab.