Resultate aus Phase III der Darusentan-Studie von Gilead Sciences weisen signifikant tieferen Blutdruck bei Patienten mit resistenter Hypertonie aus

Gilead Sciences, Inc. (NASDAQ: GILD) hat heute die Präsentation der Resultate aus Phase III der klinischen Studie DAR-311 (DORADO) angekündigt, in welcher der einmal täglich eingenommene Endothelin-Rezeptor-Antagonist (ERA) Darusentan zur oralen Zusatzbehandlung bei resistenter Hypertonie untersucht wird. Resistente Hypertonie wird definiert als Nichterreichen des therapeutischen Ziels bei Patienten mit Bluthochdruck, die eine angemessene Therapie mit drei Arzneimitteln in voller Dosierung unter Einschluss eines Diuretikums erhalten. Die Daten werden heute im Rahmen einer Late-Breaker-Sitzung auf der 24. jährlichen wissenschaftlichen Konferenz und Ausstellung (Twenty-Fourth Annual Scientific Meeting and Exposition; ASH 2009) der American Society of Hypertension, Inc. (ASH) in San Francisco mündlich vorgestellt (Präsentation #LB-OR-06).

DORADO (DAR-311) ist eine internationale randomisierte und placebokontrollierte Doppelblindstudie in Phase III mit parallel geführten Behandlungsgruppen, bei der 379 Patienten einmal täglich bis zu 14 Wochen lang als Zusatzbehandlung zu Therapien mit bestehenden Antihypertonika eine Dosis von 50 mg (n = 81), 100 mg (n = 81), 300 mg (n = 85) Darusentan oder ein Placebo (n = 132) erhielten. Die beiden primären Wirksamkeitsendpunkte waren eine Veränderung des tiefsten systolischen Blutdrucks (Systolic Blood Pressure; SBP) und des tiefsten diastolischen Blutdrucks (Systolic Blood Pressure; DBP) innerhalb von 14 Wochen nach Versuchsbeginn. Zu den sekundären Endpunkten gehörten eine Veränderung ab Versuchsbeginn bei den Mittelwerten von SBP und DBP über 24 Stunden sowie das Erreichen des SBP-Behandlungsziels bei einem Anteil an Patienten. Gilead gab die wichtigsten Studienergebnisse im April bekannt.

"Aufgrund des erhöhten Risikos einer Reihe von lebensbedrohlichen Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Zusammenhang mit dem Nichterreichen eines stabilen Blutdrucks, wozu auch Schlaganfälle und Herzinfarkte zu zählen sind, ist die Untersuchung neuer therapeutischer Ansätze zur Behandlung von resistenter Hypertonie von äußerster Wichtigkeit", sagte Dr. med. Michael A. Weber, Leitautor der Studie und Medizinprofessor am SUNY Downstate Medical College of Medicine in Brooklyn, New York. "Diese Daten sind wichtig, denn sie weisen einen bedeutsamen Rückgang des Blutdrucks bei sehr behandlungsresistenten Patientengruppen nach, wenn Darusentan zusätzlich zu bestehenden Behandlungen mit Antihypertonika verabreicht wurde."

Ergebnisse der DAR-311-Studie

Die demografischen und klinischen Eigenschaften der Behandlungsgruppen zu Versuchsbeginn waren vergleichbar. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 62 Jahre, und 39 Prozent der Patienten waren älter als 65 Jahre. Der Body-Mass-Index (BMI) betrug im Durchschnitt 32 kg/m², was auf Adipositas schließen lässt. 40 Prozent der Patienten waren Diabetiker, und 25 Prozent der Patienten hatten chronische Niereninsuffizienz.

Im Rahmen der DAR-311-Studie wurde beobachtet, dass sich der tiefste SBP bei Patientengruppen, die 50 mg, 100 mg und 300 mg Darusentan bzw. ein Placebo erhielten, innerhalb von 14 Wochen nach Versuchsbeginn im Mittelwert um 16,5 mmHg, 18,1 mmHg, 18,1 mmHg bzw. 8,6 mmHg senkte. Der tiefste DBP senkte sich bei Patientengruppen, die 50 mg, 100 mg und 300 mg Darusentan bzw. das Placebo erhielten, innerhalb von 14 Wochen nach Versuchsbeginn im Mittelwert um 10,1 mmHg, 9,9 mmHg, 10,7 mmHg bzw. 5,3 mmHg (p < 0,001 für den Vergleich aller Darusentan-Gruppen gegenüber der Placebo-Gruppe).

Ambulante Blutdruckmessungen nach 14 Wochen zeigten einen hoch signifikanten (p < 0,001) Rückgang der SBP- und DBP-Werte über 24 Stunden bei Darusentan-Patienten gegenüber dem Versuchsbeginn. Bei den SBP-Mittelwerten über 24 Stunden wurden bei den Patientengruppen, die 50 mg, 100 mg und 300 mg Darusentan bzw. das Placebo erhielten, Rückgänge von 9,0 mmHg, 9,8 mmHg, 9,5 mmHg bzw. 1,1 mmHg beobachtet. Bei den DBP-Mittelwerten über 24 Stunden wurden bei den Patientengruppen, die 50 mg, 100 mg und 300 mg Darusentan bzw. das Placebo erhielten, Rückgänge von 7,8 mmHg, 7,7 mmHg, 7,4 mmHg bzw. 0,7 mmHg beobachtet. Rückgänge beim ambulant gemessenen SBP wurden über die gesamte 24-stündige Überwachungsperiode festgestellt, ohne dass wesentliche Veränderungen in der Herzfrequenz zu verzeichnen waren.

Richtlinien gemäß wird bei Hypertonie-Patienten ohne anderweitige schwerwiegende Krankheiten ein SBP von weniger als 140 mmHg empfohlen. Bei Patienten mit Diabetes und chronischer Niereninsuffizienz liegt der angestrebte SBP mit weniger als 130 mmHg tiefer. In der DAR-311-Studie erreichten mehr als die Hälfte der Patienten, die mit Darusentan behandelt wurden, den angestrebten Blutdruck, verglichen mit etwa einem Viertel der Placebo-Patienten (53,1 Prozent, 53,1 Prozent, 48,2 Prozent bzw. 27,3 Prozent der Patientengruppen, die 50 mg, 100 mg und 300 mg Darusentan bzw. das Placebo erhielten; p < 0,001 für den Vergleich aller Darusentan-Gruppen gegenüber der Placebo-Gruppe).

Die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen waren periphere Ödeme/Ödeme, Flüssigkeitsretention, Schwindel, Kopfschmerzen und Müdigkeit. Periphere Ödeme/Ödeme wurden bei 20 Prozent, 24 Prozent, 15 Prozent bzw. 10 Prozent aller Patienten beobachtet, die 50 mg, 100 mg und 300 mg Darusentan bzw. das Placebo erhielten. Flüssigkeitsretention wurde bei 5 Prozent, 11 Prozent, 11 Prozent bzw. 5 Prozent aller Patienten beobachtet, die 50 mg, 100 mg und 300 mg Darusentan bzw. das Placebo erhielten.

Die Testergebnisse zur Leberfunktion waren bei allen Behandlungsgruppen vergleichbar. Konzentrationen des Leberenzyms Aminotransferase, die über dreimal höher als die Obergrenze des Normalbereichs waren, wurden bei drei Patienten beobachtet: je bei einem in den Gruppen mit Placebo, 100 mg und 300 mg Darusentan. Zu verzeichnen waren leichte Rückgänge bei den durchschnittlichen Hämoglobinwerten (0,9 g/dl, 0,9 g/dl, 1,1 g/dl bzw. 0,2 g/dl bei Gruppen mit 50 mg, 100 mg und 300 mg Darusentan bzw. Placebo) und der durchschnittlichen gesamten Proteinkonzentration (0,2 g/dl bei allen Darusentan-Gruppen und 0,1 g/dl bei der Placebo-Gruppe). Die Anzahl an Leukozyten und Thrombozyten blieb unverändert.

Bei einem Patienten, der Placebo erhielt, trat im Zusammenhang mit einer Herzkrankheit der Tod ein. Herz-Kreislauf-Ereignisse wurden bei fünf Patienten, die Darusentan erhielten, beobachtet: Zwei erlitten einen Herzinfarkt (beide mit einer Geschichte vorausgehender koronarer Herzerkrankungen), bei einem wurde das Wiederauftreten einer Herzinsuffizienz festgestellt, die bereits zu Versuchsbeginn präsent war, und bei zweien wurde eine Herzinsuffizienz mit verminderter Ejektionsfraktion (gemessenes Herzschlagvolumen von 0,58 bzw. 0,65) festgestellt, die jedoch rasch auf eine diuretische Behandlung ansprach.

Darusentan ist ein Prüfpräparat und wurde noch nicht für sicher oder wirksam in Bezug auf die Anwendung am Menschen befunden.

Über Phase III des DORADO-Programms

DAR-311 ist eine von zwei laufenden klinischen Studien in Phase III zur Untersuchung der Sicherheit, Wirksamkeit und Verträglichkeit von Darusentan als Zusatzbehandlung bei resistenter Hypertonie. Für die zweite Studie, DAR-312 (DORADO-AC), sind genügend Patienten aufgenommen worden, und die Ergebnisse der abgeschlossenen Studie werden Ende 2009 erwartet.

DAR-312 ist eine internationale randomisierte, placebo- und aktiv kontrollierte Doppelblindstudie in Phase III mit parallel geführten Behandlungsgruppen, bei der etwa 770 Patienten Darusentan (titriert auf die optimale einmalige Tagesdosis von 50, 100 oder 300 mg), einen aktiven Komparator (1 mg Guanfacin täglich) oder ein Placebo erhalten. Die beiden primären Endpunkte der Studie sind die Veränderungen bei den Sphygmomanometrie-Messungen des tiefsten SBP und des tiefsten DBP innerhalb von 14 Wochen.

Bei beiden Studien können sich Patienten, welche die 14-wöchige Behandlung abgeschlossen haben, für Untersuchungen zur langfristigen Sicherheit einschreiben (DAR-311E und DAR-312E).

Über Darusentan

Darusentan ist ein einmal täglich eingenommener Endothelin-Rezeptor-Antagonist (ERA) der Propansäure-Gruppe, der in klinischen Studien zur oralen Zusatzbehandlung von Patienten mit resistenter Hypertonie untersucht wird. Darusentan blockiert selektiv Endothelin-A-Rezeptoren (ET_A), die bei einer Aktivierung durch Endothelin-1 (ET-1) zu Vasokonstriktionen (Verengungen der Blutgefäße) und Zellproliferation führen. Erhöhte Konzentrationen von ET-1 wurden im Blut von einigen Hypertonie-Patienten festgestellt, so auch bei mehreren Untergruppen von hypertensiven Patienten, die in der Vergangenheit auf Behandlungsversuche schlecht reagiert haben.

Über resistente Hypertonie

Resistente Hypertonie wird definiert als Nichterreichen des therapeutischen Ziels bei Blutdruckpatienten, die eine angemessene Therapie mit drei Arzneimitteln in voller Dosierung unter Einschluss eines Diuretikums erhalten. Gemäß dem Bericht des JNC7, des siebten US-amerikanischen Komitees zur Prävention, Erkennung, Auswertung und Behandlung von Hypertonie (Seventh Joint National Committee on the Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure; JNC 7), wird bei Hypertonie-Patienten ohne anderweitige gesundheitliche Störungen ein SBP von weniger als 140 mmHg und ein DBP von weniger als 90 mmHg empfohlen. Bei Patienten mit Diabetes und chronischer Niereninsuffizienz liegen die angestrebten systolischen und diastolischen Blutdruckwerte tiefer – und zwar bei weniger als 130 mmHg für den SBP und weniger als 80 mmHg für den DBP.

Rund eine Milliarde Menschen sind weltweit von Hypertonie betroffen. Während die genaue Zahl der Patienten, die als therapieresistent eingestuft werden, unbekannt ist, gehen Schätzungen in den Vereinigten Staaten von einer Prävalenz von zwei bis fünf Prozent der vom Hausarzt behandelten Hypertonie-Patienten aus, wobei der Anteil bei Überweisungen in Spezialkliniken wesentlich höher sein dürfte. Das Nichterreichen eines kontrollierten Blutdrucks erhöht das Risiko eines Schlaganfalls, einer Herzkranzgefäßerkrankung, eines Herzinfarkts, eines Herzversagens, einer Nierenerkrankung und der Herz-Kreislauf-Sterblichkeit. Gegenwärtig gibt es keine akzeptierte Behandlungsnorm für Patienten mit resistenter Hypertonie.

Über Gilead Sciences

Gilead Sciences ist ein Biopharma-Unternehmen, das innovative Arzneimittel für Bereiche ungedeckten medizinischen Bedarfs erforscht, entwickelt und vermarktet. Das Unternehmen hat es sich zur Aufgabe gemacht, die Versorgung lebensbedrohlich erkrankter Patienten weltweit voranzutreiben. Gilead hat seinen Hauptsitz in Foster City, Kalifornien und verfügt über weitere Niederlassungen in Nordamerika, Europa und Australien.

Diese Pressemitteilung enthält zukunftsgerichtete Aussagen im Sinne des Private Securities Litigation Reform Act von 1995, die gewissen Risiken, Unsicherheiten und anderen Faktoren unterliegen. Dazu gehört das Risiko, dass die aus der klinischen DAR-311-Studie (DORADO) gewonnenen Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit in anderen klinischen Studien nicht bestätigt werden. Außerdem können Rückmeldungen von Kontrollbehörden oder Ergebnisse aus klinischen Studien zu Verzögerungen führen oder zusätzliche Studien nach sich ziehen. Als Folge davon können wir die Entwicklung von Darusentan zur Behandlung von resistenter Hypertonie unter Umständen abbrechen. Diese Risiken, Unsicherheiten und anderen Faktoren können dazu führen, dass tatsächliche Ergebnisse erheblich von den hierin enthaltenen zukunftsgerichteten Aussagen abweichen. Die Leser werden darauf hingewiesen, sich nicht auf solche zukunftsgerichteten Aussagen zu verlassen. Einzelheiten zu diesen und anderen Risiken können im Jahresbericht des am 31. Dezember 2008 zu Ende gegangenen Geschäftsjahres von Gilead auf Formblatt 10-K sowie im Quartalsbericht zum ersten Quartal 2009 auf Formblatt 10-Q nachgelesen werden, welche das Unternehmen bei der US-Börsenaufsichtsbehörde SEC eingereicht hat. Alle zukunftsgerichteten Aussagen beruhen auf Informationen, die Gilead gegenwärtig vorliegen, und Gilead verpflichtet sich in keiner Weise dazu, solche zukunftsgerichteten Aussagen zu aktualisieren.

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